随后，陈洪范调任甘肃，任高台堡游击。天启三年（1623年）六月二十八日，调任陕西红水河游击。甘肃巡抚徐养量请求挽留陈洪范，以新升参将职衔，仍管游击将军事，得到批准。后管陕西行都指挥使司掌印事。

天启六年（1626年）六月十二日，陈洪范升任甘州西路副总兵。当时，大小松山（今甘肃天祝、古浪一带）一带的蒙古首领银定、歹成经常骚扰明朝边疆，陈洪范在抵御他们的战斗中屡建战功。

崇祯元年（1628年）三月二十七日，陈洪范被加授都督同知衔。六月初六日，调任为南京右军都督府佥书兼提督南京大教场。己巳之变时，他曾欲入援京师，因为他是辽东人，所以遭到拒绝。

崇祯三年（1630年）三月，陈洪范进右都督，调任浙江总兵，驻镇海县（一说在崇祯四年）。

崇祯四年（1631年）十二月十四日，陈洪范调任镇守居庸、昌平等处地方（明朝皇陵所在地）总兵官，进太子少保、左都督。

崇祯五年（1632年），山东登莱地区发生了孔有德等发动的大规模叛乱（吴桥兵变），陈洪范领兵三千，前往山东平叛。考虑到叛乱士兵出身辽东，崇祯帝特地加授同为辽东人的陈洪范“提督”头衔，以示招抚之意。此次叛乱旷日持久，官军到崇祯六年（1633年）二月才收复了登莱地区。陈洪范在平叛过程中表现欠佳而受“戴罪”处分，乃至有“畏贼如虎”“怯懦已甚”之讥，不过叛乱毕竟被平息，所以他被免去戴罪，升太子少傅。

当时，蒙古林丹汗领导的察哈尔部（明朝称插汉）西迁，屡屡侵犯明朝边境。崇祯七年（1634年）六月，陈洪范请缨攻灭察哈尔部，但崇祯帝却令他去登州，七月又令其移驻昌平居庸关，以防备入侵的后金兵。

大约在崇祯八年（1635年）下半年，陈洪范“首建大策，议平辽（东）、广（宁）”，具体来说就是“用海犁庭”，即从海上袭击后金。崇祯帝批准了他的计划，崇祯九年（1636年）三月以巢丕昌代替他出任昌平总兵，而他则受任沿海总兵官，挂平虏将军印，进太子少师，抽调各镇水师，准备进攻后金。其实，崇祯帝起用他的另一个目的是伺机代替势力盘根错节的东江总兵沈世魁。但也有人批评陈洪范“借用海之虚声，释镇昌之重担”，也就是他提出这个建议是为了回避在昌平防备后金。

陈洪范的计划中一个重要的部分就是联络属国朝鲜。崇祯九年（1636年）二月，陈洪范已经到旅顺，并为朝鲜所知。朝鲜当时与后金交恶，亦有向陈洪范“移咨告急”的主张。四月下旬，传出陈洪范抵达登州、将赴朝鲜的风声。朝鲜对此极为重视，朝鲜右议政洪瑞凤上呈国王李倧的箚子中，提及陈洪范身负“委寄之重”，他来朝鲜亦为“天朝大势处置”，地位甚至超过了当年获赐尚方宝剑的平辽总兵毛文龙。清朝（四月，后金改国号大清）也在五月从明军俘虏那里得知“山东新任元帅陈洪范统兵十万、船四百只，来旅顺口、北汛口、通江三处驻扎”的消息。但陈洪范始终未能来朝鲜，以致朝鲜派去接待他的官员李敏求在八月因他迟迟不来而改去接待敕使登莱道监军黄孙茂。到七月时，陈洪范麾下的副总兵白登庸来到朝鲜，白登庸名义上是“钦差”，实际上也是陈洪范的代表，他作为“陈都督腹心，耳目之所托，而久留椵岛，专管东事”。据白登庸透露，陈洪范本人也会亲自“来审椵岛形止”。七月二十八日，白登庸谒见朝鲜国王李倧，八月初一向朝鲜传送陈洪范的牌文，提出“借驻义州”，并要招来朝鲜重臣商议此事，还嘱咐朝鲜进行“侦探”。陈洪范当时在皇城岛、双岛一带，在八月十六日接见朝鲜使臣金堉一行时亦透露自己“将欲驻扎义州，与椵岛为猗角，牵制奴鞑”的构想。此外，朝鲜备边司还提及陈洪范有“请兵、请粮、请船、请马”的要求。不过，陈洪范并未立刻付诸实施。当年夏秋之际，清兵入塞大掠，陈洪范对朝鲜使臣声言将往三岔河（辽河下游）“剿击”，并表示来年春天再处理进驻义州的问题。到了九月，来朝鲜的登莱道监军黄孙茂在揭帖中通报“重地分界”，将旅顺、盖套、长兴等处划归陈洪范，将镇江、义州、江上等处划归沈世魁，双方协力“捣剿”，并把整顿义州防务之事托付给朝鲜。由此可知，陈洪范进驻义州的计划应该是中止了。与此同时，他与沈世魁进军耀州北岸（三岔河），声援朝鲜。其后改驻登州。

朝鲜爆发丙子胡乱时，明朝从逃回汉人（回乡人）那里听说了清军东犯朝鲜的消息，然而身负联络朝鲜之责的陈洪范、沈世魁自从崇祯九年（1636年）秋以来四五个月都没向明廷报告过朝鲜的消息，兵科都给事中凌义渠于崇祯十年（1637年）二月十三日上疏请求严旨督促陈、沈报告朝鲜战况。崇祯帝接受其建议，于二月十五日下旨：“逆奴窥鲜实耗，沈世魁、陈洪范并未见奏闻，何辞玩泄？著遵旨确侦飞报，并奋锐设奇，协援属国，务伐狡谋，不得延诿取咎，该部（兵部）再星速驰饬。”陈洪范虽于二月十六日“始报出海”，却又借口“候风”，进入三月仍然滞留登州。又上了“援鲜即以图奴”一疏，颇有成竹在胸之态，称其战略为“西岸截归”，即在朝鲜北部海岸截断撤退的清军；在他汇报朝鲜战况的揭帖中，在沈世魁接到的“回乡人”口供的基础上添油加醋，说清兵不但对南汉山城久攻不下、损失惨重，其派去讲和的三百名使者全部被朝鲜人设计暗杀。陈洪范的故弄玄虚和谎报军情被凌义渠识破，指出陈洪范只是为自己观望拖延找借口而已。于是崇祯帝继续督促陈洪范赶紧出师皮岛，与沈世魁会合，“协力出奇，相机截剿”，以救朝鲜。到三月下旬，陈洪范才终于率军东援朝鲜。陈洪范所率的水师总数七千人，尚未齐集，且有遇飓风损坏者。三月二十七日履新的明兵部尚书杨嗣昌对陈洪范、沈世魁的抗清援朝并不抱不太希望，但判断他们足以守住皮岛，所以不赞成登岛太监陈应祥和登莱巡抚杨文岳分别提出的奇袭三岔河和增兵东援的建议，而是以防范登莱等处沿海地区为重点。迄至四月初三日，明廷尚不知朝鲜已经降清，得到的情报仍然是“丽国被困”“属国之报甚危”。四月初五日左右，明廷终于得到登莱巡抚杨文岳奏报“属国被陷”、朝鲜降清。援朝计划流产后，便马上全力转向皮岛和沿海防御的布置，然为时已晚。四月初八日，清鲜联军发动了攻击皮岛的渡海作战，翌日皮岛失守，沈世魁被俘后遭处死，陈洪范在战前被安排防守东江镇所辖其他岛屿，因此没有参加皮岛之战，并在石城岛“收拾溃散，安插难民”。

陈洪范并未立即回到登州，仍在黄海诸岛徘徊。闰四月向朝鲜送去票文，加以怀柔，又给在皮岛之战前向明朝通风报信的朝鲜平安兵使柳琳和义州府尹林庆业下达札付，任命他们为副总兵或总兵。五月初三日，陈洪范又在长山岛接见了回国的朝鲜使臣金堉一行，接着又对朝鲜吩咐了“五件事”，包括马上派伴接使到他的幕府来联络等，意在“同仇共耻，合力恢剿”。同时，他又向朝廷请求朝廷调集各镇水兵甚至是闽浙水兵来增援。可见陈洪范仍尝试继续他的“用海”计划，收复朝鲜。但朝鲜对他提出的“五件事”面有难色，新任兵部尚书杨嗣昌也否决了他的计划，希望他能撤到近海的皇城岛、觉华岛。朝鲜使臣走了不久后，黄海诸岛就爆发兵变，沈世魁之侄沈志祥企图接任东江总兵，监军副使黄孙茂不给敕印，于是沈志祥杀了黄孙茂及白登庸等，夺陈洪范之兵，陈洪范被他挟持，不得已札授其副总兵署江东总兵事，又允诺“代为乞抚”，从而脱身回到登州。七月十五日，杨嗣昌奏请处置陈洪范，并让他戴罪立功，出海捉拿沈志祥，崇祯帝批准。八月二十六日，陈洪范擒获了手刃黄孙茂的李逢春、李毓秀父子，同驻登州的山东总兵倪宠与他争功，崇祯帝决定“海上之事责成陈洪范”，并继续催陈洪范捉拿沈志祥。崇祯十一年（1638年）二月，陈洪范领兵出海，夺回石城岛，沈志祥逃到黄骨岛，旋即投清。三、四月间，陈洪范往来于石城诸岛，一面处理沈志祥之乱的善后事宜，一面屡次派人联络朝鲜。朝鲜迫于清朝压力，没有接受陈洪范送来的文书，也没有回复，由义州府尹林庆业哭着劝陈洪范的使者近期不要再来朝鲜。

崇祯十一年（1638年）秋，陈洪范被调到湖广、河南一带，在熊文灿的节制下镇压农民起义。他与左良玉是熊文灿麾下两员总兵，他统领将士2338人。他倾向抚议，派坐营史大勋与监军张大经到张献忠营中作为担保，并曾一度准备亲自到惠登相（过天星）营中。崇祯十二年（1639年）五月，张献忠复叛。十月初一日，督师杨嗣昌接替熊文灿，在襄阳召集诸将开会，陈洪范自郧阳赶来参会，面商军机。十二月初二日，陈洪范称病辞职。随后，杨嗣昌参劾其主抚之罪，崇祯帝命杨嗣昌核实。处理结果不得而知，但陈洪范再也没被崇祯帝起用过。

陈洪范辞职后，定居浙江定海。崇祯十六年（1643年）十二月，浙江奉化爆发胡乘龙领导的起义，国号天萌（寓意压倒大明），年号宗贞（寓意崇祯砍头剥皮）。当地士绅祁彪佳等试图让陈洪范来守绍兴。

崇祯十七年（1644年）二月，李自成逼近北京，靖南伯黄得功邀请陈洪范勤王，陈洪范没有答应。三月十九日，崇祯帝自缢，五月，清军入关，随后南明弘光政权建立。在此期间，陈洪范曾受史可法之邀，自镇江渡江，安抚士兵；又与前吏科给事中左懋第谋划在山东召集水师和步兵，以图恢复。其后在刘泽清、高杰的举荐下，弘光帝命陈洪范提督下江、定海水师，驻扎瓜洲。

弘光政权树立联虏平寇之战略方针，陈洪范遂自请北使清廷，六月初三日，弘光帝召他来南京。六月十三日，陈洪范入朝觐见。这次出使得到首辅马士英的支持，陈洪范又是请清兵入关的吴三桂的亲戚，所以被认为绝佳的出使人选。不过他作为武臣，不宜充当正使，于是左懋第上书请求出使，弘光帝批准。七月初五日，加授陈洪范太子少傅衔，与马绍愉并充副使，随正使左懋第出使清朝。七月十八日，使团带着“大明皇帝致书北国可汗”起头的国书和白银十万两、黄金一千两、绸缎一万匹出发，陈洪范、马绍愉也有写给吴三桂（已被南明遥封为蓟国公）的私信，请他帮忙。

在陈洪范请求出使之际，投降清朝的明将唐虞时提议招抚他的亲家陈洪范。六月二十六日，多尔衮就写信招抚陈洪范。唐虞时的儿子唐起龙也就是陈洪范的女婿在听说陈洪范北上的消息后，于八月初六日正式请求给陈洪范下敕书，由自己代为向陈洪范宣读。八月二十一日，陈洪范到达宿迁（一说清河王家营），遇到了唐起龙一行。唐起龙向他“备颂大清恩德”，并宣读清朝敕书，陈洪范“叩接敕书”。如果唐起龙报告属实，那么陈洪范在此时已被策反，成为南明使团中的奸细。九月二十九日，使团行至天津河西务，听说顺治帝将于十月初一日登基，便暂停步伐，并交涉如何入城等事宜。十月十二日进入北京，入居鸿胪寺。十四日见清大臣刚林，双方唇枪舌战，不欢而散，刚林直言“我们已发大兵下江南”，意味着南明的幻想完全破灭。清方虽收了南明的金银绸缎，但不答应其联合对付起义军的提议，就连祭扫皇陵、改葬崇祯帝的请求也不被允许。在此期间，陈洪范将南明的虚实屡次密报清廷。据说他曾翻墙向旧交祖大寿请求南还，清方答复他不宜独返，于是在十月二十七日将使团一起遣送出京。十一月初一日，陈洪范又写密信，请求扣留左懋第、马绍愉，放自己回江南潜伏，招降南明诸将，等待清军到来，其所开列的名单包括左良玉、余永寿、高杰、金声桓、刘肇基、黄得功、刘泽清。多尔衮同意他的要求，并许诺在成功之后酬以爵位，子孙世袭罔替。还有传闻说他将被清朝任命为浙江巡抚。

十一月初四日，使团行至沧州，左懋第、马绍愉被扣押，陈洪范被放走。十二月十五日，陈洪范回到南京，报告了清军即将南下的消息，但马士英不以为意；同时又宣称满人对明神宗感恩戴德，所以也有讲和的希望，并密奏“黄得功、刘良佐皆阴与虏通”，意在离间，不过弘光帝并未听信。他还请求给出使清朝的人员加官进爵，兵科给事中戴英上疏反对：“洪范奉使无功，正使身陷异域，而下役群聚晋爵，天下闻之，恐哄然窃笑也。”最终未能如愿。弘光帝让陈洪范到前线督师，陈洪范称病请假，弘光帝遂在弘光元年（1645年，顺治二年）正月批准他予告三个月。于是他返回浙江家中。四月，清军压境，礼部尚书钱谦益请求起用陈洪范，被弘光帝拒绝。五月，南京陷落。邹太后逃到杭州，封陈洪范为全浙总兵。六月初八日，潞王朱常淓监国于杭州。翌日，马士英派陈洪范带着一面写着“奉迎清朝”的旗帜，坐船赴嘉兴清军大营，割地求和。到这时，他事实上公开了自己的间谍身份，奉清朝命令招降嘉兴，回到杭州后亦到处劝降，包括监国朱常淓，朱常淓同意迎降。因此，他被人骂为“活秦桧”，唐王朱聿键甚至挥拳殴打陈洪范，在太监高起潜跪劝下才没把陈洪范打死。

杭州陷落后，多尔衮命令豫亲王多铎将南明皇室送至北京，并点名要陈洪范同行。十月十五日，陈洪范等人到达北京。但多尔衮没有按约定授予他任何世爵。顺治二年（1646年）六月十九日，陈洪范去世。

陈洪范幼年时，曾遇到一个“眼光射人”的路人，说他将来可领千军万马，为国家干城。后来他在萨尔浒之战中曾被后金兵击倒，从马上跌下来，又遇到那个路人，路人告诉陈洪范自己是来救他的，随后听到远处的大量马蹄声，他带着陈洪范到了那里，用马载着陈洪范到达安全地带。陈洪范这才知道此人是纯阳真人吕洞宾，于是此后每到一地上任，就修建纯阳祠，其中建在昌平的纯阳祠邀请当时书法名家董其昌作记。

萨尔浒之战前，陈洪范曾两度出任游击，但清贫如故。后来购买了清河的一段荒山，修了几间茅屋，十分简陋。同僚丘坦前去拜访后，感慨“家徒四壁”，便在其壁上留诗云：“满山红叶满溪花，邱壑逶迤路转赊。一带黄茅数间屋，无人知是故侯家。”

据明末清初一些笔记记载，张献忠少年时代曾从军，多次犯淫掠之罪，与十七名同样犯了此罪的士兵被延绥总兵王威逮捕，将被斩于军前。正好陈洪范有事谒见王威，张献忠等人纷纷向陈洪范求救。陈洪范动了恻隐之心，为他们向王威求情。王威不许，陈洪范看到绑在最后一个的张献忠既年少，而且“修干魁硕”，觉得杀了他可惜，便如果实在罪不可赦，就赦免最后一个孩子。王威给了陈洪范一个情面，留下张献忠一命，只鞭笞一百下。张献忠一直惦记陈洪范的恩情，用栴檀刻成陈洪范塑像，每顿饭前都会向其祷祝，并多次对部下说是陈总兵救的他。崇祯十一年（1638年）正月，张献忠在豫楚交界地带兵败，自己也被明将罗岱射中额头，部下纷纷逃散，走投无路之际，突然听说陈洪范在熊文灿军中，便准备了美女，带着珍珠金钱前往陈洪范军营，说：“献忠向蒙公一言以免，有大恩，不及报公，岂遂忘之耶？今遇于此，天也。愿率所部降，随马足自效。”陈洪范本来就想建功立业，听到张献忠求抚，大喜，便说服熊文灿受其降，张献忠得以逃过一劫。

这个故事后来被清廷官修《明史》收入。不过疑点颇多。首先，王威在万历三十五年（1607年）以后两年间任延绥总兵，而此时张献忠方在襁褓之中。其次，根据杨嗣昌、陈洪范等人的奏报，张献忠在崇祯十一年（1638年）三月议抚，而此时陈洪范不在熊文灿军中，仍在石城诸岛处理沈志祥之乱的善后问题。根据朝鲜史料记载，陈洪范至少留到该年四月底，而张献忠早已就抚。不过后来陈洪范确实有主抚之名，并在九月派张大经、史大勋等到张献忠营担保，张大经等一直帮张献忠说话，张献忠复起时被裹挟，玛瑙山之战后，张、史二人都被愤怒的明军所杀。如果真有施恩张献忠之事，可能是天启年间陈洪范在陕西任职之时；而张献忠之抚出于陈洪范，也可能是因为后来他的主抚而衍生的谣传。

嘉兴士绅吴祖锡与陈洪范友善，陈洪范降清后，曾对吴祖锡表示自己投降出于不得已，有机会将会反正。吴祖锡大喜，说：“将军能为姜伯约，吾当任饷！”将自己的四万资产献给陈洪范，但陈洪范并未反正。

陈洪范被清廷放归江南后，被陈洪范出卖的左懋第殉节于沧州。相传陈洪范病死前曾连呼“左老爷至”，时人认为是被左懋第索命而死。

《北使纪略》