万历十四年（1586年）三月，升任南京国子监祭酒。

万历十五年（1587年）二月，升任詹事府少詹事兼侍读学士，掌管詹事府印信。十二月，再升任南京吏部右侍郎。

万历十七年（1589年）十二月，改任吏部右侍郎兼翰林院侍读学士。不久，又担任吏部左侍郎。

参见：宁夏之役

万历十九年（1591年）九月，申时行离职，举荐赵志皋和张位代替自己。于是赵志皋晋升为礼部尚书兼东阁大学士，入阁参与机要事务。

万历二十年（1592年）春天，王家屏被罢免，王锡爵受召见还没有到京，赵志皋于是继王家屏为内阁首辅。当时，明朝宁夏驻军首领哱拜发动叛乱，朝廷派兵镇压，而此次军事行动大都由他商议决定。主事岳元声上奏劾论王锡爵，其中称主政者扰乱国家，被主事褚寿贤、给事中许弘纲驳斥。赵志皋两次上疏辩解，明神宗都不追问。

参见：万历朝鲜战争

万历二十一年（1593年），王锡爵返回朝廷担任内阁首辅，次年五月致仕返乡，赵志皋才开始执政。

万历二十二年（1594年）六月，辽东兵事失利，诏令解除巡抚韩取善的官职，将副使冯时泰逮捕，投入诏狱，而总兵官杨绍勋只下交御史考察。给事中吴文梓等人疏论此事不公平，赵志皋也称：“边疆遭侵犯，是武臣的罪责。如今宽大杨绍勋而将文官从重治罪，武臣更加放纵，文官更加丧失气概。”明神宗不依从，冯时泰竟然被贬责去戍边。皇太后的诞辰，神宗接受朝贺完毕，在暖阁召见辅佐大臣，赵志皋主张宽恕御史彭应参。言官请求减少织造，赵志皋等人联合奏请。不久又极力论述奏章滞留在宫中的弊端，请求全部交给各部门商议行事。明神宗厌恶宦官张诚与霍文炳结党，因为言官不检举揭发，将二十多人贬官、罢职。赵志皋等人接连上奏劝谏，明神宗都不接纳。赵志皋任首辅期间，晋升为少傅，加封为太子太傅，改任建极殿大学士。

赵志皋开始担任首辅时，正值西华门受灾，御史赵文炳抨击他，吏部郎顾宪成等人以全体辞职来驱逐赵志皋，实际目的是要激起明神宗的恼怒。此后给事中张涛、杨洵，御史冀礼、况上进，南京评事龙起雷相继发表诋毁之意。而巡按御史吴崇礼弹劾他的儿子两淮的副运使赵凤威，赵凤威被停止俸禄。不久，工部郎中岳元声极力陈述应该将赵志皋驱逐。给事中刘道亨进行诋毁最为积极。赵志皋很愤怒，称：“同是内阁大臣，往日有权有势，则争相趋附他以图晋升官职。现在权势削弱分散，就争相攻击他以图声名。”因此请求退休的心情更急切。明神宗下谕令抚慰他。

万历二十二年（1594年）十二月，日本封贡的议论兴起，石星极力支持。赵志皋也希望无事，与他彼此应和。

万历二十三年（1595年），明日和议失败，抨击者蜂起，凡是弹劾石星必然提及赵志皋。赵志皋每次被抨击，就上奏请求退休，神宗总是勉励、挽留他。先曾谴责抨击的人来告慰他，后来抨击的人更加多了，就大都将奏章扣压而不下发，而且对赵志皋的挽留更坚决。等到封贡的事情完全失败，石星被判欺君之罪而投入监狱等候处死，张位也因为杨镐的原因被剥夺官职，而赵志皋始终没有被审查。然而赵志皋已经病得不能处理政务，多次上奏请求退休，御史于永清、给事中桂有根又上奏抨击他。

后来赵志皋身在病榻，对于罢除矿税、建立皇储等人事，屡次尽力草拟奏疏争辩，神宗在年节时候对他恩赐如前。

万历二十四年（1596年），两宫遭灾，彗星出现，日食有九分多，三座宫殿又遭灾，连年变异迭出。赵志皋请明神宗下诏治他的罪，于是接连奏陈时政的失误。其中最大的事是确定国家的根本、罢除矿税等事，共十一条，明神宗下优诏答复。

皇长子朱常洛十六岁时，赵志皋曾奏请举行弱冠、完婚的礼仪。神宗下令礼官准备仪式。等到仪式方案呈上，神宗却没有立即施行。万历二十六年（1598年）三月，赵志皋等又以此劝谏，神宗最终不同意。

后来，赵志皋的病情加重，请求在家休假四年，上奏达八十多次。万历二十九年九月十三日（1601年10月8日），赵志皋去世于京城的府邸，享年七十八岁，明神宗对赵志皋加祭四坛，追赠太傅，谥号文懿。

赵志皋担任内阁首辅，经历了宁夏之变、国本之争、矿税、万历援朝战争等多项事件。宁夏之变时，首辅王家屏因立国本之事与明神宗博弈，辞官回家表示决心，首辅之事都由时任次辅的赵志皋代理，赵志皋多次上奏疏向明神宗谏言有关兵力分配和军费的问题，尽职尽责。

“国本之争”是明神宗立太子的矛盾中心。在赵志皋正式任首辅之前，申时行、王家屏、王锡爵都因与册封太子之事陷入明神宗和群臣的争执之中而受牵连乞休。皇长子年十六时，赵志皋曾尝试请为其举冠婚礼，明神宗命礼官进行具体商议制定仪式。然而等仪式制定成后，明神宗又不实行。万历二十六年（1598年）三月，赵志皋等再一次向明神宗谏言请为皇长子举行冠礼，明神宗终不允。

矿税的出现对明朝万历政局有深远影响。万历后期疏于朝政而好敛财，于矿税一事横征暴敛，民生疾苦。赵志皋任少傅加太子太傅后，借着“两宫灾，彗星见，日食九分有奇，三殿又灾，连岁间变异迭出”之机下罪己诏，向明神宗“陈时政缺失”，以“定国本、罢矿税诸事”为重，但明神宗仅仅“优诏报闻而己”。

万历明日和议中，赵志皋多次明确表达支持议和，在和议过程中发挥了非常重要的作用。赵志皋之所以主张和议的原因有三：

壬辰战争中的明日和议，是一场涉及明、朝、日三方的利益博弈。但各方为自身谋取最大利益，使这场和议推动极为困难。但赵志皋依然在和议中坚定立场，发挥了重要作用。大臣邢斩在参奏赵志皋时所说，在推动册封与和议的过程中，“辅臣赵志皋深信其说而主持于中，枢臣石星深信其说而担当于内”间，较准确地点明了“主持于中”的首辅赵志皋在和议中的地位和作用。无论册封与和议的成败与否，为减轻明朝国力损耗计，为维护“朕心独断”的明神宗决策的威望计，为保全自己的政治利益计，作为首辅的赵志皋推动和议是他不得不做出的选择。

《赵文懿公文集》共收赵志皋文81篇，其中诏1篇、叙32篇、序3篇、记13篇、传2篇、碑墓铭11篇、祭文5篇、杂著18篇。其文气概如其人，温厚敦和，且多以说理为主。如《最乐堂记》，此文是为最乐堂作记，但作者先表达了自己对“为善最乐”的看法。他认为人生处世，应当知足常乐，不应该一味追求外在的物质享受。很多人以追求货宝、声色、舆马、衣服、饮食、宫室台榭、驰骋田猎为生活乐趣，但这样的追求只会让身体俱疲劳，患得患失而危机四伏。真正的快乐就是于物无求，于心无愧，言而有信，乐善好施，人生才不会以得失为喜悲，这才是快乐的真谛。虽然作者此文多以说理为主，颇具道学家的意味，但其所言句句在理，有警醒世人之意义。

又《内阁奏题稿》共收其奏议一百零三篇，虽不求行文文理，但上疏陈事能尽述实情详细，大都奏议都是赵志皋为国为民、尽职尽心之作。如《请缓织造》，此疏就国家年年兴织造要措办钱财一事，极陈百姓和工部实情，酌量轻重缓急、利害关系，言简意赅。此外又有《题减织羊绒》《请罢矿税》《题边功爵赏》《请录用罪废》《乞振朝纲》等等，皆言国事，指陈利弊，但神宗往往不纳，以致一心为国的赵志皋心灰意冷，遂有归意。

赵志皋未有诗集传世，今所见诗作大抵存于后人所辑各诗歌总集中。虽所存不多，但写景述怀，也颇有风致。如写景诗《春半馆题》，这首五言近体以描写春景为主，冬天的余寒刚过，温暖的春风已开始吹拂大地，特别是“马色金堤映，莺声御苑通”一联，用倒装的手法描写在堤上行人和处处莺啼，将春天复苏、活泼的生气展现得十分生动形象，表达了诗人面对美景应及时驻足欣赏的人生态度。此诗风格自然，语言雅致，阮元声评此诗风格为“风韵大雅”。虽然赵志皋的诗歌成就不如散文，但是其诗歌大都写景清新自然，意境优美，不乏佳作。

赵志皋师从王阳明弟子钱德洪和王畿，思想上兼采两家之长，既重视良知功夫论，主张实修实证，又重视良知心体作用，强调政学合一。赵志皋与众多阳明后学一样热衷于从事讲学讲会活动，他在故乡兰溪参与阳明学讲会长达十年之久，并于万历初年与在京阳明后学要员发起京师讲学之会，重续一度中止的京师讲会活动，又在张居正卒后延请泰州学派罗汝芳讲学于南京鸡鸣寺凭虚阁，规模盛大，影响广远。

赵志皋虽师从王阳明两大得意弟子，并积极参与或组织阳明学讲会，但他并不“以此自见”。赵志皋明确反对时人标榜讲学之风，拒绝阳明学末流虚谈空论，批评其无益于身心性命和家国安危，强调阳明学是识体有用之学，主张并践行“政学合一”之论。隆、万之际，徐阶、赵贞吉等在朝王学以内阁首辅身份兴起并号召讲学，但万历年间首辅赵志皋并没有如法炮制，他重视以其素所讲习的致良知之学，施于政治，改善治理。

因此，赵志皋的阳明学之路，揭示晚明阳明学发展变化的侧面，即由以往兴起讲学讲会，走向结合个人身心修养和有益于家国方面纵深发展。不过，从赵志皋为政十年而难有作为的事实来看，面临万历年间君主怠政、党争兴起的特殊政治环境，所谓识体有用的阳明学也有明显限度。

明神宗朱翊钧：赵志皋为朕首辅，弼亮多年。（《明神宗实录》引）

陆光祖：①二臣（赵志皋、张位）之贤，不负所举。（《明神宗实录》引）②臣等素知二臣（赵志皋、张位）之贤，士论称为正人君子，望其柄用。今皇上信纳阁臣之言，用之辅理，良协舆情，臣等不胜忻跃。（《复请申明职掌会推阁臣疏》）

朱赓：嗟乎！江陵气横一世，公挺身折之至困抑不悔。及公佐天子而齮龁公者亦时有，公非惟不罪言者，且并其姓名忘之，其雅量何可及哉！居乡立朝，一以诚确谨厚，始终不替，而禄位崇极，齿筭绵长，子孙绳绳，夫岂偶然也欤？（《光禄大夫柱国少傅兼太子太傅吏部尚书太极殿大学士赠太傅谥文懿赵公志皋墓志铭》）

叶向高等：志皋诚确谨厚，在政地多有解救，言官诟谇，不复记忆其姓名，人称长者云。（《明神宗实录》）

李天根：申时行、赵志皋、沈一贯、方从哲辈相继柄国，俱碌碌充位，无所匡救。（《爝火录》）

张廷玉等：①志皋为首辅，年七十余，耄矣，柔而懦，为朝士所轻，诟谇四起。（《明史》）②四维等当轴处中，颇滋物议。其时言路势张，恣为抨击。是非瞀乱，贤否混淆，群相敌仇，罔顾国是。诟谇日积，又乌足为定论乎。然谓光明磊落有大臣之节，则斯人亦不能无愧辞焉。（《明史》）

万历五年（1577年），张居正被夺情，除了吴中行、赵用贤抗疏外，张位和赵志皋均有违背张居正的言论。因此在张居正主持的辛巳京察时，二人都被贬为州同知。万历十九年（1591年），二人又同时被起用，拜相，当时的人将宋诗改编，以嘲讽这件事：“龙楼凤阁九城重，新筑沙堤走相公，我贵我荣君莫羡，十年前是两州同。”

万历年间，张居正执政，权势震主。继任者申时行、王锡爵同样性格刚强，为人们所畏惧。而赵志皋任首辅，年岁七十多，年老了，性格柔和而懦弱，被朝廷士人所轻视，责骂之声四起。

崇祯年间，赵志皋之孙赵世溥集赵志皋生平散文篇目成《赵文懿公文集》四卷，今收于《四库禁毁》行于世。又早年贬官归家，筑室阁于灵洞山，与宾客在此吟咏山水，诗酒唱和，遂编《灵洞山房集》以传于世。后位居高位，为国尽心尽力，常上疏皇帝，指陈政事，其于奏题疏议编成《内阁奏题稿》十卷，今收于《四库续修》《四库存目》行于世。另有《四游稿》六卷，《召见纪事》一卷等，惜今未见传本。其诗歌所存不多，今主要散见于各诗歌总集中，《金华诗录》录其诗16首，《金华诗粹》录其诗21首，《明诗综》录其诗2首。

赵志皋墓位于浙江省金华市兰溪市上华街道下园村东南约50米处。墓坐北朝南，占地面积约500平方米，墓穴已毁，现仅存石马一对。