然而，腓力二世在与英国交战时，融入了经济和宗教因素，他准备的西班牙大舰队，不仅是因为伊丽莎白一世女王保护袭击了西班牙帆船的海盗，而且她迫害英国天主教徒，囚禁她的表侄女苏格兰女王玛丽·斯图亚特，但这只无敌舰队遭到暴风摧毁，西班牙损失了过半的船只和上千名水手。腓力陷入了痛苦的思考，难道上帝抛弃了天主教了吗？最后10年他经受住了挫折，重建了舰队和堡垒，发明了护航体制，打垮了英国海盗。他在外甥亚历山大·法尔内塞在尼德兰攻城略地，保住了南方10省，背叛他的威廉·范·奥伦治最终没能逃过毒药、匕首和火枪的追杀。他干涉法国内战，刺杀一个国王亨利三世，迫使另一个国王亨利四世回归了天主教。在他的死的时候，西班牙帝国虽然伤痕累累，但仍然是西欧第一，在国内，他被视为圣人，在另外半个世界，他就是魔鬼。

17世纪，西班牙由最后三位哈布斯堡国王统治，当腓力三世1598年继位时，他的王国包括西班牙、葡萄牙、比利时，意大利中部和南部整个连成片的土地，以及从加利福尼亚到合恩角的美洲领土和菲律宾。但他漠视他的责任，将国家事务留给利用职权敛财和任用亲信担当要职的莱马尔公爵处理。

1609年，莱马尔公爵建议驱逐摩利斯哥人，这里面不仅有宗教的原因，也是为了瓦解巴伦西亚贵族手中的权利。50万摩利斯哥人被迫出逃，他们许多是西班牙最优秀的农夫和手艺人。

随着银产量的下降，农业秩序的混论及贪污盛行，西班牙又与荷兰、法国及英国发生冲突，出现了三十年战争的局面。腓力四世于1621年登位，在他统治期间，政治和军事的噩运使帝国处于崩溃的边缘。

1640年，当他试图使加泰罗尼西亚人支付军队开支时，加泰罗尼西亚人向法国国王求助；腓力四世不得不妥协，给他们以名义上的独立自主权。同年后期，布拉干萨公爵宣称自己是葡萄牙国王，标志着两国的联合最终解体。分裂主义运动在安达卢西亚和那不勒斯也发展起来了。

1639年西班牙海军在唐斯之战中败给了荷兰的马顿·特罗普，而西班牙陆军在1643年的罗克鲁瓦战役又被法国大孔代亲王击败，而1648年的威斯特法伦和约，标志着西班牙作为军事强国的结束。

军事上的失败不是西班牙没落的唯一原因，西班牙不能利用美洲的金银在国内建设强大的工业，西班牙剪取羊毛以低廉的价格卖给欧洲北部国家，他们以羊毛制成衣料，又以高价卖了回来。摩利斯哥人被赶走，西班牙最好的土地因为没人耕种而只能放牧牛羊；农产品都需要进口。教会和贵族免交赋税，这样最贫穷的商人和农民被迫维持国家的财税。曾在欧洲各国通用的金币埃斯库多一度贬值，西班牙无法得到外国贷款。因此帝国大批军队供养不足，军饷降低，士气下降。

腓力四世于1665年驾崩。他将一个经济上千疮百孔，负债累累的国家留给了自己唯一的儿子，年仅5岁的卡洛斯。这是一个几代近亲婚配的严重病人，一位摄政王（奥地利的堂·璜·何塞）代理朝政直至卡洛斯二世15岁时即位，在他统治的多半时期，都处于与法国交战中，他被迫签订尼美佳和约（1678年）和拉提斯波恩和约（1684年）割让宝贵的领土。卡洛斯在世上没有留下任何子嗣，死后把王位留给了路易十四的孙子安茹公爵菲利普（腓力五世），徒劳的希望他能保持西班牙领土不受分割。

在西班牙统一后，哈布斯堡王室渐渐向葡萄牙渗透。通过互相通婚，使哈布斯堡的血统混入葡萄牙的阿维士王室。腓力二世继西班牙王位后，葡萄牙出现王位继承危机。

1578年，腓力二世的外甥，葡萄牙国王塞巴斯蒂昂一世发动对摩洛哥的征战，但不幸战败后在撤退中横渡马哈赞河时溺死（葡国民的说法是失踪）。他的叔爷爷没有子嗣的红衣主教恩里克还俗继承王位，称为纯洁的恩里克一世，最后于1580年谢世，由另一位侄子安东尼奥暂继王位。但安东尼奥的继承并不获教皇承认，教皇格列高利十三世反而倾向由恩里克的外甥，西班牙王腓力承继葡萄牙王位。

同年11月，腓力派阿尔瓦公爵带领军队开进葡萄牙，很快攻陷里斯本，安东尼奥被迫流亡巴黎和葡萄牙若干个外岛。葡萄牙枢密院迫于军事和教宗的压力，容许腓力有条件地继承葡萄牙王位，成为葡萄牙王腓力一世。

而条件便是：

◆葡萄牙维持由一独立政府管治，不受西班牙政府管辖 。

◆葡萄牙王国及其海外领地不得被国王擅自收编为西班牙领土或行省 。

◆维持葡萄牙语的国语地位。在西班牙吞并葡萄牙的同时继承了葡萄牙的海外殖民地，使西班牙成为当时世界上最强大的国家。

但是哈布斯堡王朝在葡萄牙的名声一向不好，而且无敌舰队和三十年战争的战败，更令西班牙哈布斯堡王室濒临破产边缘，如腓力二世在去世前两年的1596年宣布破产。

1609年尼德兰也发生革命从西班牙独立出去。在三十年战争期间欧洲一片反哈布斯堡的浪潮中，葡萄牙终于在1640年发动恢复独立活动。同年12月1日，葡萄牙枢密院立先王曼努埃尔一世的玄孙，布拉干萨公爵若昂为葡萄牙王若昂四世。葡萄牙恢复独立，哈布斯堡王室也结束了对葡萄牙达60年，历3代君主的管治。

1700年，西班牙国王卡洛斯二世的去世，结束了哈布斯堡家族对西班牙历5代的统治。为了西班牙殖民帝国的完整，卡洛斯二世遗诏把王位传给了他的外甥，来自波旁王室的法王路易十四之孙安茹公爵菲利普（腓力五世），而非他的奥地利表亲。由于与奥地利王室的近亲关系，西班牙的外交政策一般是亲奥地利的，而路易十四决心在西班牙建立一个亲法的政权。他为了他的孙子得以继承西班牙王位，他执意废除与英国，荷兰和奥地利签定的《1700伦敦条约》。神圣罗马皇帝，卡洛斯的舅舅利奥波德一世为支持其子查理大公竞争西班牙王位，便以路易十四毁约为由，于1702年对法国发动西班牙王位继承战争。

法国的宿敌英国和荷兰，初期曾一度承认菲利普的继位，但菲利普宣布切断西班牙和英荷两国的贸易关系，将两国推向奥地利的一边，再加上路易十四支持废英王詹姆斯二世的儿子，信奉天主教的占姆士王子夺回他姐姐玛丽二世的江山，更令她和她的丈夫，荷兰护国公威廉三世的反法立场更为坚定。英国，荷兰联同大部分德意志城邦如汉诺威和普鲁士都站在奥地利哈布斯堡王室的一边。巴伐利亚和科隆选帝侯以及葡萄牙王国和萨伏依公国就站在法国波旁王室的一边。而西班牙本土，也出现了反波旁的武装，而阿拉贡、巴伦西亚和加泰隆尼亚地区更宣布效忠哈布斯堡王朝。

奥地利军元帅，萨伏依欧根亲王带领奥军于1702年进占法国势力范围米兰公国，揭开了战争的序幕。而英军统帅，马尔巴罗公爵 约翰·丘吉尔亦带领英军，进入西属尼德兰，支援荷兰。而奥地利军队也在阿拉贡、巴伦西亚和加泰隆尼亚等西班牙领土站稳了脚跟，英军更乘机占领了直布罗陀。西班牙本土、尼德兰低地和北美洲成为此战的主要战场。这场战争爆发时，英王威廉三世刚驾崩不久，因此战争主要战事都发生在安妮女王在位时，因此在北美又称为安妮女王之役。

1711年，经过多年交战，欧洲各国的紧张关系因为各种因素缓和下来。在英国，亲法的扥利党获得政权，而波旁王朝也愿意为英荷两国商人提供贸易优惠和保障。因此三国于1713年签定乌得勒支和约。而1714年，哈布斯堡王军在西班牙最后一个据点巴塞罗那的陷落，促成了奥法拉施塔特和约和巴登和约。而奥西之间的领土纷争直至1720年，四国同盟之役后的议和才得以最终解决，原来西班牙所领有的比利时和意大利转到了奥地利王室手中。